LACTB蛋白全稱為β-內酰胺酶狀絲氨酸蛋白酶，多分布于線粒體內部且廣泛表達于哺乳動物組織。LACTB蛋白因其在線粒體中可自發(fā)性形成多聚體，多以鏈狀形態(tài)游離在線粒體內外膜間隙中。近年來，已有諸多研究表明，LACTB蛋白表達受多種生物學過程影響，但其具體結構與功能機制還處于研究初期，對于LACTB蛋白結構的解析或可為其生理功能研究提供新的方向。

由清華大學領銜的研究團隊在《Structure》上發(fā)表相關研究《Structural basis for the catalytic activity of filamentous human Serine beta-lactamase-like protein LACTB》。該研究首次揭示了人源線粒體內LACTB蛋白結構和LACTB蛋白催化機制。

此次研究主要以人源線粒體內成鏈狀絲氨酸蛋白酶LACTB野生型為研究對象。研究發(fā)現(xiàn)，當破壞LACTB單體蛋白之間的三種相互作用界面時，會通過抑制該蛋白酶活中心正電平面的強化過程或破壞底物/產物的潛在通道來影響該酶的反應動力學常數(shù)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在LACTB蛋白與抑制劑Z-AAD-CMK結合狀態(tài)下，Z-AAD-CMK通過天冬氨酸羰基碳與LACTB蛋白的164位絲氨酸側鏈羥基氧共價連接。

另外，研究人員針對LACTB蛋白進行了蛋白鏈狀結構分析和LACTB截短體蛋白的結構分析，
LACTB蛋白鑒于其靈活性很難獲取到中間區(qū)域密度；而中間區(qū)域缺失的LACTB截短體蛋白不僅可保持PBP-βLs結構形式不變，并且其形成多聚的形式也變化不大。隨后，研究人員針對LACTB截短體蛋白進行了功能性實驗驗證，結果表明，LACTB截短體蛋白對其底物Ac-YVAD-AMC多肽的水解活性喪失。這說明，LACTB蛋白的中間區(qū)域對其基本PBP-βLs結構的維持及多聚成鏈中發(fā)揮作用不大，但在LACTB蛋白發(fā)揮底物水解功能時起到了至關重要的作用。

該研究對于理解LACTB蛋白多聚鏈狀結構與其酶活功能之間的關系具有重要意義，為后續(xù)LACTB蛋白相關疾病的致病機理研究鋪平了道路，并為今后治療與LACTB蛋白相關的癌癥提供了研究方向及為藥物設計靶點提供了重要依據(jù)。




相關論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.str.2022.02.007
 
參考文獻
1.Keckesova, Z., et al., LACTB is a tumour suppressor that modulates lipid metabolism and cell state. Nature, 2017. 543(7647): p. 681-686.

 

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